中國醫藥大學附設醫院耳鼻喉部

前哨淋巴結定位在口腔癌之應用

文 /耳鼻喉部曾憲彰主治醫師

口腔癌在國內之盛行率與致死率與日俱增，依據 94年衛生署公布，口腔癌近5年內發生率成長了3成，成為國內十大癌症之第七名(男性十大癌症發生率的第四名)，對國人之健康影響甚鉅。頸部淋巴轉移是口腔癌很重要的預後因子，對於臨床上經理學檢查及影像學檢查並無頸部淋巴轉移跡象之 N0口腔癌患者，仍有發生頸部潛伏性轉移(occult metastases)的機會，進而影響後續治療。因此如何準確診斷頸部潛伏性轉移遂成為研究發展的方向。有多位學者提出藉由分析原發腫瘤的位置、大小、形態、周邊血管神經侵犯程度及腫瘤侵犯深度來評估頸部淋巴潛伏性轉移的發生率，但實用性及準確性並不理想。隨著對癌細胞轉移及局部侵犯的了解，目前認為癌細胞是循著一定的淋巴路徑轉移，而所謂的「前哨淋巴結」（ sentinel lymph node ）是指癌細胞經由淋巴路徑轉移時最先到達的第一個淋巴結，藉由前哨淋巴結的定位與分析，可用來評估癌細胞在頸部淋巴的轉移。

「前哨淋巴結」的理論與應用

Cabanas ¹ 於1977年，即已提出癌細胞淋巴轉移的路徑和構想，他認為癌細胞由原發腫瘤處沿著淋巴引流路徑進入淋巴循環，應先進入第一個淋巴結，然後才逐漸轉移到下游的淋巴結。如果這第一個淋巴結沒有癌細胞轉移的現象，則下游的淋巴結亦不應有癌細胞轉移的發生，此第一個接受原發腫瘤處淋巴引流的淋巴結即被稱為「前哨淋巴結」（圖一）。

圖一 : 第一個接受原發腫瘤處淋巴引流的淋巴結即被稱為「前哨淋巴結」

目前依 Cabanas「前哨淋巴結」的理論已應用於皮膚黑色素癌及乳癌的患者上，依前哨淋巴結為參考依據，若前哨淋巴結証實未有癌細胞轉移者，則不做淋巴結廓清手術，而當前哨淋巴結證實有轉移時才施行淋巴結廓清手術，依此模式治療皮膚黑色素癌及乳癌的患者，已得到相當良好的臨床結果 ^2,3 。

「前哨淋巴結」在口腔癌臨床上之角色

頸部廓清術 ( neck dissection )為治療囗腔癌頸部淋巴轉移之常規手術，但對於手術前經理學檢查及影像學檢查皆未發現有頸部淋巴轉移，依臨床診斷頸部為N0的口腔癌，在考量頸部仍可能有潛伏性轉移的發生機會，可對頸部安排預防性放射線治療或者預先施行選擇性頸部廓清術 ^4,5 ( elective neck dissection )。然而，在接受頸部預防性放射線治療後，則無法對頸部潛伏性轉移有確切的病理診斷，以提供精確的預後指標；而且，不必要的放射線治療除了使病患暴露在高劑量放射線下，也使病患日後若口腔癌復發或發生頭頸部第二原發腫瘤時，將無法再使用此放射線治療模式。若施行選擇性頸部廓清術固然可對頸部淋巴轉移有確切的病理診斷，但卻對大部分未發生頸部淋巴轉移的病患，造成不必要的手術風險及醫療資源的消耗 6,7 。回顧文獻頸部潛伏性轉移的發生率約為20~30% ^6,8,9 ，故實際上約有70~80%臨床診斷為N0的病患並未發生頸部淋巴轉移，但大部份卻接受了非必要的頸部廓清術或放射線治療。隨著對癌細胞轉移及局部侵犯的了解，藉由前哨淋巴結的定位與分析，可用來評估癌細胞在頸部潛伏性淋巴轉移。

隨著病理免疫組織化學染色（ immunohistochemical stain）檢驗發展，這使原本在普通光學病理檢查下，不易用肉眼觀查的微小癌細胞轉移（micrometastasis），在此免疫組織化學染色檢驗下，可將微小癌細胞轉移明顯的顯現出來，增加診斷淋巴轉移的病理準確性。 Rhee 等 ^{10 及} Ferlito 等 ¹¹ 採用免疫組織化學染色檢驗淋巴結中是否有癌細胞分化之角質，發現最高可達50%的頸部淋巴結檢體原本以普通光學病理檢查為陰性轉成陽性。臨床上免疫組織化學染色檢驗，因受限於醫療資源有限及操作較為耗時，並不適用於檢驗頸部廓清術的大量標本，但若能藉由放射線定位出具代表性之前哨淋巴結，以免疫組織化學染色檢驗這少數幾個前哨淋巴結，對診斷頸部發生微小癌細胞轉移應更為精確，可提供精確的預後指標及輔助性治療之評估。

「前哨淋巴結」的偵測方式

臨床上定位前哨淋巴結的方式，從最早在腫瘤邊緣注射染料，再利用肉眼的方式找尋前哨淋巴結的位置，手術時常因染料定位不易而需要較大的手術切口，並且染料會將腫瘤邊緣染色，影響腫瘤切除的進行，其實用性及準確性仍未令人滿意。而後續發展出的核子醫學淋巴閃爍攝影（ lymphoscintigraphy），是將放射線試劑注射至腫瘤周圍，等待作用時間後至核醫科以伽瑪攝影機（gamma camera）定位出最早顯影的淋巴結並於皮膚上做記號，再經由此參考位置手術取出淋巴結，但因缺乏手術中的偵測，影響前哨淋巴結成功取出的機率 12 。

目前最具發展潛力的「放射線導引定位系統」 Navigator Gamma Guidance System（Auto Suture Co, Norwalk, Connecticut） ¹³ ，是在口腔腫瘤周圍注射放射線鎝元素試劑(Technetium 99m sulfur colloid)，搭配手持式伽瑪探測針用以探測頸部放射線試劑聚積之前哨淋巴結(圖二)；此種放射線鎝元素試劑含有放射性膠狀顆粒，其分子大小為 300 ~500 nm，可經腫瘤周圍組織間質的淋巴毛細管吸收後?入淋巴循環，並且可被淋巴結內的巨噬細胞過濾吞噬，因而蓄積較高的放射線強度於先通過的淋巴結上，藉此定位出前哨淋巴結。而較令人擔心的放射線輻射安全，目前發展的放射線鎝元素試劑其半衰期約為 6.5小時，放射線總劑量為0.1 mCi，約是接受全身骨骼掃描（whole body bone scan）劑量的200分之1( 表一 ) ，此低劑量的放射線試劑注射至口腔，再經身體循環分布後幅射到四周，其放射線強度更為下降，所以在嚴謹的操控下，其放射線對於病患及醫護人員在使用上是相對安全的 ¹³ 。

圖二:手持式伽瑪探測針用以探測頸部放射線試劑聚積之前哨淋巴結

表一 : 放射線輻射劑量

「前哨淋巴結」在口腔癌之應用

前哨淋巴結切片檢查已經多方運用於乳癌及皮膚黑色素癌上，可因能準確反映出淋巴結的轉移程度而避免非必要之淋巴結廓清手術，因而減少醫療支出及合併症 2,3 。藉由此前哨淋巴結定位技術，病理專家只需專注檢驗 2~4個最具臨床意義的頸部淋巴結，相較於以往30~40個淋巴結地毯式的檢驗，他們可以更有時間來施行一些更具臨床指標的免疫組織化學染色檢查，增加診斷頸部淋巴轉移的病理準確性 10,11 。前哨淋巴結定位之準確性為臨床診斷為N0的口腔癌病患在手術冶療上是否受惠的關鍵因素，就目前在口腔癌頸部淋巴潛伏性轉移評估之應用，以放射線定位前哨淋巴結，可提供較高的準確性及可行性。而更長期的成效及是否可做為臨床診斷N0口腔癌患者施行頸部廓清術的標準參考依據，則仍需長期持續評估。

參考文獻

• Cabanas R: An approach for the management of penile cancer. Cancer 1977; 39:456-466.

• Keshtgar MR, Ell PJ: Clinical role of sentinel-lymph-node biopsy in breast cancer. Lancet Oncol 2002; 3:105-110.

• Alex JC: The application of sentinel node radiolocalization to solid tumors of the head and neck: a 10-year experience. Laryngoscope 2004; 114:2-19 .

• Sessions DG, Spector GJ, Lenox J, Haughey B, Chao C, Marks J: Analysis of treatment results for oral tongue cancer. Laryngoscope 2002; 112:616-625.

• Dunne AA, Kulkens C, Ramaswamy A et al: Value of sentinel lymphonodectomy in head and neck cancer patients without evidence of lymphogenic metastatic disease. Auris Nasus Larynx 2001; 28:339-344.

• 蔡銘修，陳慧炯，黃俊生：以選擇性頸部廓清術治療頭頸部類上皮癌之初步評估。中耳醫誌 1995; 30:116-123。

• Gueret G, Cosset MF, McGee K, Luboinski FB, Bourgain JL: Sudden death after neck dissection for cancer. Ann Otol Rhinol Laryngol 2002; 111:115-119.

• Spiro RH, Morgan GJ, Strong EW, Shah JP : Supraomohyoid neck dissection. Am J Surg 1996; 172:650-653.

• Hiratsuka H, Miyakawa A, Nakamori K, Kido Y, Sunakawa H, Kohama G: Multivariate analysis of occult lymph node metastasis as a prognostic indicator for patients with squamous cell carcinoma of the oral cavity. Cancer 1997; 80:351-356.

• Rhee D, Wenig BM, Smith RV: The significance of immunohistochemically demonstrated nodal micrometastases in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck. Laryngoscope 2002; 112:1970-1974.

• Ferlito A, Shaha AR, Rinaldo A: The incidence of lymph node micrometastases in patients pathologically staged N0 in cancer of oral cavity and oropharynx. Oral Oncol 2002; 38:3-5.

• Wells KE, Cruse CW, Daniels S, Berman C, Norman J, Reintgen DS: The use of lymphoscintigraphy in melanoma of the head and neck. Plast Reconstr Surg 1994; 93:757-761.

• 曾憲彰，蔡銘修，花俊宏，高嘉鴻，林智一 : 放射線定位前哨淋巴結在口腔癌頸部淋巴轉移之應用。臺灣耳鼻喉頭頸外科雜誌 2004; 39:190-198。